Yedi kardeşin en küçüğü olarak Üsküp'ün İştip kasabasında dünyaya gelen Nalkesen'in ailesi, gördükleri etnik baskılar sebebiyle kısa bir süre sonra yeni kurulan Türkiye Cumhuriyeti'ne göç etme ihtiyacı hissetmişlerdir. Bu sebeple ailesiyle İzmir'e göçen Nalkesen, ilkokul ve üstün bir başarı gösterdiği ortaokulun ardından sınavsız olarak Necati Bey Erkek Muallim Mektebi'ne alınır. Bu yıllarda TRT radyosunun yayınlarını ve sanatçıların uğradığı kahvehanelerde yaptıkları fasılları kaçırmayan Nalkesen, Ağrı'nın Tutak ilçesine öğretmen olarak atanır. O yıllarda (1947-1948) eline geçen eski bir udla çalışmaya başlayan sanatçı, kendi kendine ud çalmayı öğrenir ve 8 saate varan çalışmaları sonucunda en zor saz eserlerini bile icra eder hale gelir.

1952 yılında açılan İzmir Radyosu Saz Sanatçılığı sınavıyla TRT kadrosuna giren Nalkesen; sabahları okula, ardında da programa giderek sanat tutkusunun peşinden koşar. 1970'li yıllara kadar bu tempoda devam eden sanatçı, artık bestelere ağırlık vermeye karar verir.

Yıllar önce, 5 Eylül 1951 tarihinde yaptığı "Veda Busesi" bestesi büyük bir patlama yapar ve milyonların diline düşer. “İçimdesin”, “Söylemez mi Bestem?”, “Seninle Bir Sonbahar”, “Kimi Dertten İçermiş”, “Yalan Değil”, “Avuçlarımda Hala Sıcaklığın Var”, “Kapın Her Çaldıkça”, “Gitmek mi Zor?”, “Madem Küstün Dargındın”, “Dargın Ayrılmayalım” ve “O Ağacın Altı” gibi sayısız unutulmaz şarkı besteler.

Nisan 1970'te öğretmenlikten emekli olan Nalkesen, bu tarihten sonra sanatçı sendikalarında daha faal bir rol oynamaya başlar. Bu yüzden TRT yönetimiyle de arası bozulur ve 13 Ağustos 1973 tarihinde bir genel müdürlük yazısıyla görevine son verilir. 23 yıl hizmet ettiği TRT'ye tazminat davası açan sanatçı, bu davayı kazanır. Maddi hak ve kıdem tazminatını kazanan Nalkesen, kırgın olduğu TRT'ye dönmez. Hatta yıllarca TRT'nin Fuar binasına ve sonradan taşındığı Kahramanlar binasına gitmez.

1948 yılı 10 ağustosunda Meliha Nalkesen’le evlenen sanatçı İnci, Süleyman, Ebru ve Selçuk adlarında dört çocuk sahibi olur. Ancak en büyük çocuğu İnci'yi 22 Şubat 1982 tarihinde kaybeder.

Türk sanat dünyasının en önemli isimlerinden biri olan Nalkesen, 2003 yılının ilk saatlerinde, 6 aydır böbrek tedavisi için hastaneye gitmeye hazırlanırken kalp kriziyle hayata veda etti.

1998 yılında Kültür Bakanlığı'nca verilen Devlet Sanatçısı unvanını almıştır.